Плацебо, ты здесь?
22.02.2016
В действительности, не обязательно давать пилюлю, чтобы получить эффект плацебо, поэтому мы можем подумать, как извлечь из него максимальную пользу при использовании в повседневном уходе за больными.
Дамиен Финнисс (Damien Finniss), 2010.
Хирургический блок, подготовка к операции по удалению катаракты. Пациент лежит на операционном столе. Несколькими минутами ранее на роговицу нанесли гель-анестетик, который позволит провести операцию под местной анестезией. Хирург появляется в компании с анестезиологом. Они что-то оживлённо обсуждают, и, кажется, не совсем согласны друг с другом.
«Доказано, — утверждает хирург, — что при медикаментозном лечении 30% результатов достигается благодаря эффекту плацебо».
«Я сомневаюсь, — возражает его оппонент, — думаю, что вся эта история с плацебо является частью
медицинской мифологии, наряду с утверждениями, что мы используем лишь 10% возможностей нашего мозга, а волосы и ногти растут после смерти, или что мобильные телефоны создают помехи в больницах».
«Нет, — утверждает хирург, — большинство согласны с тем, этот факт доказан и подтверждён многочисленными исследованиями».
Анестезиолог с лёгкой улыбкой покачивает головой, но не возражает. Пациент же, который, по воле случая, хотел бы много чего сказать по этому поводу, хранит молчание, потому что не очень осмотрительно спорить с тем, кто будет удалять вам хрусталик.
Эта любопытная невымышленная история не вызвала бы интереса, если бы не касалась двух представителей медицинского персонала. Откуда берётся подобная неуверенность? Откуда берётся подобное незнание настолько фундаментальной темы? Вера в магическую и мистическую могущественность плацебо распространена в обществе. Она служит оправданием обращения к нетрадиционной медицине, которая никогда не могла предоставить убедительных доказательств своей эффективности; но мы видим, эта вера присутствует и в среде медицинского персонала.
Чтобы узнать, реален ли эффект плацебо или относится к той же категории, что и полтергейст, надо немного взглянуть на историю вопроса.
История эффекта плацебо
Несмотря на то, что эффект плацебо известен с давних времён, он вновь привлёк к себе внимание после обобщения контролируемых клинических исследований на конференции по терапии в Корнелле в 1946 году. А настоящую популярность этот эффект обретёт после публикации Бичера (Beecher, 1955) и де Хааса (de Haas, 1959).
Бичер анализирует 15 статей с описанием лечения 1052 пациентов и выявляет, что во всех представленных случаях заболеваний действие эффекта плацебо проявляется в среднем в 32% случаев. Несколькими годами позже эти результаты подтверждаются де Хаасом на основании 1400 случаев, описанных в 96 статьях. Он тоже обнаруживает среднее значения порядка 30%, однако отмечает значительный разброс средних значений в зависимости от заболевания. Боль снижается на 15-60%.
Следствием выхода этих статей стало создание простой аддитивной модели, в которой эффект плацебо представлен как разница между общим наблюдаемым эффектом и фармакологическим эффектом. Буквально он определяется как «клинический эффект от приёма плацебо внутрь».
Это определение важно, поскольку устанавливает причинность («эффект от») тому, что на самом деле не более чем корреляция. Потребуется много времени, чтобы эта концепция была поставлена под сомнение. Ввиду слабой изученности эффекта плацебо о нём по-прежнему мало что известно.
По всей вероятности, отсутствие интереса приводит к тому, что эффект плацебо позиционируется как альтернатива медицинскому лечению и частично присваивает себе заслугу в выздоровлении. Более того, плацебо не представляет интереса для фармацевтической индустрии, как раз и финансирующей многочисленные исследования. В результате исследователи удовлетворяются фармакологическим эффектом своего продукта и не сильно беспокоятся другими наличествующими механизмами.
За полвека проведено около двадцати исследований, посвящённых, строго говоря, самому плацебо, и несколько сотен, рассматривающих плацебо в рамках фармакологического анализа. Для сравнения, количество исследований, посвящённых медикаментам, в три раза больше.
У такого положения дел есть многочисленные последствия. Они простираются от освещения, даже в современных исследования, старых работ, выполненных по сомнительной методологии, до сохранения общепринятых идей (включая те самые знаменитые 30%) и нежелания оспорить используемые модели.
Авторы статьи Кинли и Кине (Kienle et Kiene, 1997), которые одними из первых посягнули на культ эффекта плацебо, пишут: «Неверные впечатления от эффекта плацебо могут быть вызваны различными факторами». Они ссылаются на множество примеров, в числе которых «внезапное улучшение состояния», «колебания симптомов», «регрессия к среднему», «дополнительное лечение», «систематическая погрешность в шкале измерения», «реакция на вежливость» и многие другие. Они констатируют: «Также эти факторы часто встречаются в современной литературе о плацебо».
Примечательно то, что авторы более чем 800 статей, проанализированных Кинли и Кине, ссылаются на предшествующие работы, что должно настораживать ещё больше.
Новая постановка вопроса
Многочисленные исследования не принимали во внимание естественное выздоровление. Это довольно любопытно с учётом того, что в случае многих патологических состояний происходит спонтанное выздоровление. Например, журнал «Prescrire» в февральском номере 2007 года пишет: «Было выявлено, что в случае отсутствия лечения в 50-70% случаев заболевание острым циститом излечивается естественным образом, зачастую после отсутствия симптомов в течение нескольких месяцев».
Фактически, эффектом плацебо мы называем результат, получаемый в группе, в которой принимали плацебо (рис.1).
Рисунок 1. Фактически, эффектом плацебо мы называем результат, получаемый в группе, в которой принимали плацебо.Отсюда следует необходимость в разработке новой модели, в которой наблюдаемый эффект равен конкретному действию от изученного препарата, плюс комплексное неспецифическое влияние, значительная доля которого приходится на естественное выздоровление. Таким образом, мы получаем модель, представленную на рис. 2. Наблюдаемый эффект = специфическое воздействие + естественное выздоровление + остаточный эффект, который условно называется эффектом плацебо.
Рисунок 2. Наблюдаемый эффект равен конкретному действию от изученного препарата, к которому добавлен комплексный, неспецифический эффект; его значительная доля приходится на естественное выздоровление.Но не состоит ли этот новый эффект плацебо, в свою очередь, из разных элементов? Несложно понять, что среди них могут быть, в первую очередь, допущенные в ходе исследования ошибки. Эти ошибки разнообразны и зависят от типа проведённого исследования. Наиболее известные среди них — регрессия к среднему, Хоторнский эффект, парадокс Симпсона, феномен Уилла Роджерса и т.д. Можно найти и другие, например, ошибку в процедуре включения пациентов в исследование, или тот факт, что, скорее всего, пациенты обращаются при обострении заболеваний.
Если отбросить все эти ошибки, остаток можно назвать «реальным эффектом плацебо», чтобы, как предложил Эрнст (Ernst, 1995), чётко отличить его от «кажущегося» эффекта плацебо, о котором традиционно идёт речь.
Рисунок 3. Если учесть ошибки, остаток можно назвать «реальным эффектом плацебо», и отличить его от «кажущегося» эффекта плацебо.
Полемика
Полученный эффект плацебо настолько меньше первоначального, что определённо хочется спросить, существует ли он? Первый серьёзный удар по устоявшимся идеям был нанесён Кинли и Кине (1996).
Авторы решили повторить исследование Бичера с целью проверить его достоверность. В выводах они пишут: «После 1955 года, когда Бичер опубликовал свою классическую работу «Могущественный плацебо», общепринятым стало мнение, что 35% пациентов с широким спектром проблем можно излечить одним лишь приёмом плацебо. Как уже упоминалось, в последние годы средний показатель эффективности лечения составляет от 70% до 100%. Утверждается, что плацебо может продлевать жизнь, что этот эффект имеет место в хирургии, равно как и при приёме лекарств. В данной статье мы подвергаем проверке источники, формирующие научную базу таких предположений. Анализом установлено, что полученные в ходе этих исследований выводы (исключая, может быть, случаи с бронхиальной астмой), не могут быть подтверждены никаким образом. За эффектом плацебо скрывается действие множества факторов…»
Ошибки и погрешности в измерениях
Хоторнский эффект: изменение естественного состояния исследуемых пациентов по причине самого факта их осведомлённости об их участии в исследовании может привести к повышению эффективности лечения, в особенности, у контрольной группы.
Регрессия к среднему: включение пациентов с самыми высокими и самыми низкими показателями приводит к тому, что в ходе последующих измерений статистическое распределение демонстрирует улучшение показателей эффективности лечения.
Парадокс Симпсона: в случае, когда на данные влияют неучтённые определяющие факторы («искажающие факторы»), общий результат исследования (контрольный случай) может полностью отличаться от результатов подгрупп.
Феномен Уилла Роджерса: улучшение методов диагностики или искусственное увеличение распространённости заболевания может улучшить прогноз пациента, в то время как измеряемые параметры не подвергаются изменениям.
По статье «Четыре эффекта, феномена и парадокса медицины. Их значение и исторические корни» (Quatre effets, phénomènes et paradoxes de la médecine. Leur signification et leurs racines historiques). Петр Клейст (Peter Kleist). Forum Med Suisse, 2006; 6: 1023-1027. |
Эти авторы первыми стали утверждать, что «отсутствие ясности в самой концепции плацебо –- ещё одна ошибка суждения». Они недвусмысленно заключают, что «литература, касающаяся распространённости и частоты проявления эффекта плацебо, необоснована и очень переоценена, если не полностью подтасована». Они ставят точку в решении вопроса о том, существует ли так называемый эффект плацебо, утверждением, что «в большинстве случаев сам эффект отсутствует, либо полностью иллюзорен».
Как говорится, пусти лису в курятник.
Между тем, это исследование, опубликованное некоторое время спустя теми же авторами на ту же тему (Кинли и Кине, 1997), ровно как и последовавшее за ним, не вызвало реакции, хотя оно обладает всеми необходимыми качествами и опубликовано в рецензируемом журнале.
Однако неспроста сегодня с лёгкостью говорят об ошибке Бичера. Пришлось подождать 6 лет, пока в другом исследовании не пришли к тем же заключениям, что заставило медицинское сообщество очнуться.
В 2001 году Хробьяртссон и Готже (Hrobjartsson et Gotzsche) публикуют работу с обзором 214 исследований, охватывающих 8525 пациентов. Их выводы: «Есть мало доказательств того, что приём плацебо, как правило, имеет ощутимые клинические эффекты […] возможно есть небольшая польза в исследованиях по облегчению боли и в исследованиях, где результаты определяются субъективно». Они заключают, что «нет никаких оснований для применения плацебо где бы то ни было, кроме клинических испытаний».
Это исследование, противоречащее утвердившимся идеям, широко обсуждалось, и последовавшие за ним споры принесли плоды.
Для лучшего понимания этого парадокса другая команда, Вазё и соавт. (Vase et. al., 2002), повторила исследование Хробьятссона, проведя два отдельных мета-анализа, разбив данные в зависимости от того, были это испытания самого плацебо или испытания лекарственных препаратов, в которых принимали участие группы с естественной динамикой (где участники не получали ни лекарства, ни плацебо). Он показал, что две группы из исследования Хробьятссона, на самом деле, являются двумя группами плацебо, поскольку пациенты из группы с естественной динамикой знали, что они принимают участие в клиническом исследовании и находятся под постоянным медицинским наблюдением. Таким образом, использование или неиспользование «объекта» плацебо ничего не меняло, вследствие чего авторы предложили новое определение: «действие плацебо это уменьшение проявления одного из симптомов в результате восприятия совокупности факторов, связанных с терапевтическим вмешательством».
Отмечается, что терминология, которая окружала этот знаменитый плацебо, очень двусмысленна, кроме того, больше не выявляется связь эффекта плацебо с объектом плацебо, и что это новое определение требует чётко различать «эффект плацебо», «эффект измерения в группе плацебо» и «эффект от приёма плацебо».
Нельзя рассчитывать на понимание общественности (даже медицинского персонала, который из-за специфики своей профессии не имеет времени для размышлений об этих синтаксических и семантических тонкостях), если не прибегнуть к разъяснению, которое заключается в прекращении употребления одного и того же слова в разных значениях без определения взаимосвязи между ними.
Попытка внести ясность
При нынешнем состоянии вещей представляется естественным выделить два обстоятельства. В контролируемых клинических испытаниях важно определить конкретные последствия лечения. Остальное, что называется «неспецифический эффект», состоит их сложных элементов и не представляет интереса для исследования, которое занимается поиском оценки эффективности конкретного действия определённой молекулы (рис. 4).
Рисунок 4. «Неспецифический эффект» не представляет интереса для исследования, в котором оценивается эффективность действия определённой молекулы.В то же время, в клинических испытаниях (при лечении пациента) наблюдаемое действие равно фармакологическому действию, которое сочетается с естественным выздоровлением и эффектом, который мы назвали «реальный эффект плацебо», но который, по вышеобозначенным причинам, было бы лучше переименовать в «контекстуальный эффект», как предлагают многочисленные исследователи (Ди Бласи и соавт. (Di Blasi et al., 2003), Миллер и Капчук (Miller et Kaptchuk, 2008)).
При таких условиях, очевидно, будут устранены погрешности измерения, в силу чего общий эффект незначительно уступает действию, выявленному в ходе клинических исследований.
Реализация контекстуального эффекта
Остаётся узнать, какие элементы могут играть роль в реализации и оптимизации этого контекстуального эффекта.
Первый элемент — это терапевтический ритуал. Результаты отличаются в зависимости от способа его проведения: вкус, название, цена, цвет. Многие исследования подтвердили определённое действие этих параметров.
Второй связан с условиями окружающей обстановки: личные установки и вера пациента, поведение находящихся рядом с ним людей, место, где оказываются медицинские услуги, внимание обслуживающего персонала.
Наконец, имеются признаки того, что важным элементом являются отношения между пациентом и врачом.
Для того, чтобы определить влияние этих трёх факторов, оценить их относительную важность и увидеть, как они могут быть скомбинированы с целью обеспечения повышения клинической эффективности, Капчук (Kaptchuk, 2008) отобрал три группы пациентов с синдромом раздражённого кишечника. Первые наблюдались согласно списку очерёдности, вторые получали плацебо как иглоукалывание, а третьи — плацебо как иглоукалывание, сопровождавшееся особым вниманием врача (тёплые отношения, укрепление доверия, постоянное внимание). По истечении шести недель было выявлено улучшение самочувствия в 28, 44 и 62% случаев соответственно. Автор делает заключение, что «неспецифические эффекты могут давать результаты, статистически и клинически значимые, и отношения между врачом и пацентом являются их основной составляющей».
Психологические механизмы
Психологические механизмы включают в себя два компонента, которые могут действовать вместе или по отдельности: условный рефлекс и внушение.
Условный рефлекс
Условный рефлекс известен со времён исследований Павлова. Он показал, что если собаку приучивают к тому, что подача еды сопровождается звуковым сигналом, через некоторое время рефлекс слюноотделения может быть вызван звуком самим по себе. Этот же механизм приходит в действие и при приёме плацебо. Готже (1994) писал в The Lancet: «Таблетка лактозы даёт больший эффект для тех людей, кто ранее благоприятно реагировал на приём бензодиазепина, чем для тех людей, кто никогда не принимал его».
Внушение
Сила внушения известна уже давно. Можно вспомнить его применение Месмером в сомнительных случаях так называемого животного магнетизма, или, что ближе к нам, известный метод Куэ.
Последние исследования подчеркивают его роль в реализации контекстуального эффекта. Так, например, Томас (Thomas, 1987) наблюдал за 200 пациентами с функциональными нарушениями. Он разделил их на 4 группы: принимающих/не принимающих плацебо и с позитивной/негативной консультацией. Первая группа получала и плацебо, и позитивную консультацию (гарантии правильного диагноза, уверенность в выздоровлении), вторая — негативную консультацию (неясности в диагнозе, отсутствие уверенности в ходе развития заболевания) без плацебо, 2 остальные — плацебо с негативной консультацией и позитивную консультацию без плацебо. Спустя 2 недели самочувствие улучшилось у 64% пациентов, получивших позитивную консультацию, против 39% получивших негативную консультацию. Однако не было выявлено никакой значительной разницы между группами получавших и не получавших плацебо. Это улучшение объясняется внушением врача, а не тем, принимается или нет вещество плацебо.
Это хорошо подтверждает то, о чём писали Бурро и Койчард (Bourreau et Coichard, 2003): «…бесполезно прибегать к плацебо, чтобы стимулировать эффект плацебо». Яснее выражаясь, можно говорить о том, что на сегодняшний день вещество плацебо не является необходимым для получения контекстуального эффекта.
Нейробиологические механизмы
Понимание психологических механизмов, которые являются посредниками между условиями ухода и возникновением терапевтического эффекта, всё ещё неудовлетворительно. Далее, следует ли искать, каким образом эти психологические механизмы способны, в свою очередь, вызывать биохимические и нейробиологические изменения, которые сами по себе могут быть следствием измеримых результатов.
Эндогенные опиаты
Не случайно, что подавляющее большинство исследований, посвящённых плацебо, производятся в отношении болевых ощущений, в независимости от того, были ли они вызваны искусственно или нет. В сущности, в этой области получают наиболее важные статистически незначимые эффекты. Можно лишь констатировать исключительную важность контекста в облегчении болевых ощущений. Вот почему была выдвинута гипотеза, что изученное действие обусловлено выделением опиатов в организме пациента. Результаты исследования этой темы довольно многочисленны и единогласны. Они подтверждают эту гипотезу (см. текст в рамке ниже).
Возможность контекста в облегчении болевых ощущений
Одно исследование (Левин и соавт. (Levine et al., 1981)) прекрасно иллюстрирует возможности контекста в облегчении боли. Авторы изучили действие капельницы с морфином и плацебо на 7 пациентах, у которых удаляли третий моляр. За два часа до анестезии все пациенты получили плацебо (капельница с солевым раствором) открытой капельницей*. За час до анестезии каждый пациент получил либо вторую дозу плацебо, либо 4, 6, 8, или 12 мг морфина. Процедура выполнялась двойным слепым методом скрытой капельницей. Уровень болевых ощущений оценивался спустя 50 минут по визуальной аналоговой шкале. Средний показатель облегчения болевых ощущений в случае повторного приема плацебо был равен степени облегчения боли после скрытого приема 4 и 6 мг морфина, и ни один из пациентов не почувствовал полное облегчение боли, даже в случае, если доза морфина была максимально увеличена (12 мг).
Можно также вспомнить наиболее примечательные исследования, такие как Петровича и соавт. (Petrovic et al., 2002), где у добровольцев вызывался лёгкий ожог кожи. Они были разделены на три группы, которые получали либо обезболивающий морфин, либо плацебо, либо ничего вовсе. По результатам ПЭТ-сканирования было установлено, что облегчение боли у пациентов от приёма анальгетика или плацебо было связано с увеличением активности в передней части поясной коры головного мозга и в мозговом стволе, зонах, связанных со снятием боли. Чтобы подтвердить это, пациентам был дан налоксон (вещество — антагонист морфина) и отмечено прекращение снятия боли.
*Во время «открытой» капельницы пациент получает медицинскую помощь при личном участии медицинского персонала (установка капельницы, вербальный обмен и т.д.). В случае скрытой подачи ввод лекарства происходит без личного участия, с помощью автоматического насоса, без уведомления пациента. |
Нейротрансмиттеры
Дофамин
Было замечено, что контекстуальный эффект может быть действенным в случае болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона происходит разрушение дофаминергических нейронов, что приводит к нехватке дофамина в нигростриальной системе и выражается в проблемах с движением.
В работе Фуент-Фернандеса и соавт. (Fuente-Fernandez et al., 2001) для определения при ПЭТ-сканировании (позитронно-эмиссионная томография) дофаминовых рецепторов в мозге, был использован меченый раклоприд, молекула, связанная с дофаминергическими рецепторами. Больным делали инъекцию леводопа (плацебо). Было обнаружено, что плацебо вызывает идентичную деятельность дофаминовых рецепторов, следовательно, это, вероятно, способствовало высвобождению эндогенного дофамина в мозге. Они заключили следующее: «Наши результаты выявили, что эффект плацебо в болезни Паркинсона действует посредством активации дофаминергической нигростриальной системы».
Также необходимо отметить, что полученная картина прекрасно подтверждается результатами клинических испытаний. Недавнее исследование (Френи и соавт. (Fregni et al., 2006)) является, фактически, смягчением предшествующих результатов. На этот раз получаемый эффект исследуется не только по ощущениям пациентов, но и по объективным тестам. Авторы стремились изучить непосредственные эффекты от двух разных типов плацебо (пилюли и симуляция транскраниального магнитного сканирования) и сравнили их со стандартным лечением леводопом. Субъективная двигательная функция была измерена по визуальной аналоговой шкале, а объективная двигательная функция — по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона. Заключение следующее: «Введение плацебо в случае болезни Паркинсона незамедлительно вызывает субъективные ощущения улучшения, но результат не является определяющим фактором объективных изменений по сравнению с лечением леводопом».
Серотонин
Майберг и соавт. (Mayberg et al., 2002) провели двойное слепое рандомизированное исследование 17 пациентов, помещённых в стационар на 6 недель, в ходе которого проверили эффективность флуоксетина (антидепрессанта) и плацебо. Они провели ПЭТ-сканирование до лечения, через неделю после и, наконец, на 6 неделе лечения. В каждой группе они обнаружили, что у четырёх пациентов улучшилось состояние, и убедились в увеличении активности зоны, связанной с эмоциями. Поэтому эффект облегчения боли будет более долговременным при приёме плацебо.
Можно ли использовать плацебо для лечения пациента?
Мы видим, что контекстуальный эффект является важным элементом, связанным с болью, и, без сомнения, с различными функциональными заболеваниями. Он действует через субъективное восприятие, но никакого действия не было обнаружено в случае инфекционных или онкологических заболеваний. Что касается реальности и важности его действия в случае болезни Паркинсона или депрессии, они ещё требуют уточнения.
То, что плацебо полезно в контролируемых клинических исследованиях как объект, — очевидно. В этой связи комитеты по этике требуют, чтобы пациент был проинформирован и дал осознанное согласие. Проблема, которая уже давно обсуждается, связана с клиническим применением плацебо. Многие доводы направлены против его использования в лечебной практике.
Имеем ли мы право вводить пациента в заблуждение? Имеем ли мы право делать что-либо без его согласия? Позволительно ли подвергать риску отношения врача и пациента?
Более глубокое понимание феномена избавляет нас от подобных вопросов. В силу того, что «эффект плацебо» представляет собой не более чем контекстуальный эффект, который не зависит от приёма или не приёма неактивного вещества, он может и должен быть использован в лечебной практике. Его, вероятно, можно выписывать при некоторых функциональных заболеваниях и с его помощью, несомненно, можно усилить эффект медикаментов, назначаемых во многих случаях (анальгетики, антидепрессанты).
Авторы одного из последних исследований (Финнисс и соавт., 2010) дают очень ясные разъяснения по этому вопросу: «На протяжении многих лет плацебо определялось как неактивное вещество, использующееся в контрольных случаях в клинических исследованиях и в качестве лечения в клинической практике. Последние исследования демонстрируют, что эффект плацебо — это реальные психобиологические явления, объяснимые общим терапевтическим контекстом, и они могут иметь большое значение как в лабораторных, так и клинических условиях. Также есть доказательства, что эффект плацебо может существовать в клинической практике, даже без приёма конкретного плацебо. Дальнейшее развитие и объединение клинических и лабораторных исследований будет способствовать развитию этических норм использования механизмов плацебо, которые стали неотъемлемой частью повседневной клинической практики, и вдохновит на использование методов лечения, стимулирующих эффект плацебо.
Итак! Плацебо, ты здесь? Объект плацебо — да, и ещё как! Таблетки-пустышки ещё долго будут незаменимы в проведении необходимых контролируемых клинических исследований.
Эффекта же от плацебо не существует. Эффект, существование которого, несмотря на ограничения, бесспорно, лучше называть просто «контекстуальным эффектом», а не словом «плацебо», для лучшего понимания его подлинной природы и избавления от магического смысла.
Жан Бриссонне (Jean Brissonnet). «
Placebo, es-tu là?». В этой статье приведён текст лекции, прочитанной автором 28 ноября 2009 года на симпозиуме 19e Journée Régionale du Groupe Aquitaine Douleur в Бордо.
Над материалом работали Анжела Батасова, Анастасия Ткаченко, Елена Кочкина, Радмир Абильев и Николай Митрухин.
Литература
1. Beecher H.K., (1995). The powerful placebo. JAMA, 159, 1602-1606.
2. Boureau F. et Cochard C.G., (2003). Douleur et effet placebo. La lettre de l’institut UPSA de la douleur; 19.
3. De la Fuente-Fernandez et coll., (2001). Expectation and dopamine release : mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease. Science, 293, 1164-1166.
4. Di Blazi Z. et Kleijnen J., (2003). Context effects. Powerful therapies or methodological bias?» Eval Health Prof, 26, 166-179.
5. Ernst E., Resch KL., (1995). Concept of true and perceived placebo effects. BMJ, 311, 551-553.
6. Finniss D., (2010). Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. The Lancet, 375, Issue 9715, 686-695, 20.
7. Fregni F., (2006). Immediate Placebo Effect in Parkinson’s Disease — Is the Subjective Relief Accompanied by Objective Improvement? European Neurology, 56, No. 4, 2006.
8. Gotzsche PC., (1994). Is there logic in the placebo? Lancet, 344, 925-926.
9. Haas (H.) et coll, (1959). Das Placebo problem Fortschritte der Arzneimittelforschung; 1:279-454.
10. Hrobjartsson A, Gotzsche PC, (2001). Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med, 344, 1594-1602.
11. Kienle GS, Kiene H. (1997). The powerful placebo effect: fact or fiction? J Clin Epidemiol, 50, 1311-1318.
12. Levine JD. et coll, (1981). Analgesic responses to morphine and placebo in individuals with postoperative pain. Pain 10(3):379-389.
13. Mayberg HS. et coll. (2002). The functional neuroanatomy of the placebo effect. American Journal of Psychiatry, 159, 728-737.
14. Thomas KB. (1987). General practice consultations: is there any point in being positive? BMJ, 294, 1200-1202.
Текст свернут. нажмите + чтобы посмотреть 
